在东晋的大官贵族中，王氏家族名望最高，权力也是最大。
其中的王敦，极其残忍凶狠。当年，大贵族王恺、石崇互相斗富，经常把朝中有权有势的大官请到家中赴宴。王恺设宴会，让家中的女艺人吹笛助兴，只要有一点走调，王恺便将吹笛人杀掉，客人们对王恺动不动就杀人很不安，而王敦却毫不在乎。石崇设宴，让家中的美女劝酒，客人不喝，就杀掉倒酒的美女，王导虽然不会喝酒，也勉强喝下去，而王敦却不干，他不想喝就不喝，看着石崇连杀了三个美女。王导实在看不下去，责备王敦，说他太固执，而王敦却说：“他杀他家的人，跟我有什么关系？跟你又有什么关系？”
王澄是王敦的哥哥，从小就经常教训王敦，王敦也非常怕他，但也暗暗对这个哥哥怀恨在心。当王澄在荆州被打败逃到王敦处避难时，王敦就不怎么尊重他了，王澄还想摆出架子来教训王敦，王敦一气之下，就把王澄和他的卫兵全部杀了。
当司马睿正式称帝以后，王敦在江南的声望越来越大，他为平定流民起义立了大功，一直被提升到大将军的位置。当时，王导在东晋首都内部执政，王敦在长江中上游总管兵权，王氏弟兄权力太重，老百姓都唱出了“王与马，共天下”的民谣，司马睿想控制一下王氏弟兄的权力，便任用刘隗、刁协、戴渊、周等人为亲信，王敦不满，上表给司马睿，要求重用王导，司马睿不但不予理睬，还在军事上逐渐分散王敦的权力，王敦更加不满了，终于在322年发动兵变。
王敦从武昌发兵，王敦的死党沈充从吴兴（今浙江吴兴一带）起兵响应，南北同时向建康进攻。
晋元帝司马睿见王敦造反，非常气愤，立即让刘隗、戴渊守卫京城，任命王导、戴渊、周等人领兵防御王敦，又命令右将军周札专门守卫石头城，王敦领兵来到石头城下，用部将杜弘的建议，猛攻石头城，城中守将周札坚持不住，率兵投降，王敦的士兵基本上没有伤亡，便占领了石头城。石头城一攻破，建康就很难保卫，周、刘隗等人本来就不会打仗，士兵们与王敦的军队一接触就四散奔逃，溃不成军，王导这时候也不愿出去和王敦作战，只说自己士兵战败，晋元帝司马睿急得坐卧不安，只得把刘隗、刁协找来，流着泪对他们说：“你俩赶快逃命吧，王敦是一定要杀了你俩的！”刁协和刘隗这才领着家里的人出城逃命去了。
王敦占据了石头城，晋元帝的士兵失去了战斗力，眼看着只能任王敦宰割了，可王敦还不想背一个造反的名声，他装成一副忠臣的面孔，派人对晋元帝说自己起兵是迫不得已，只要杀掉皇帝身边的几个奸臣就行了，晋元帝司马睿无可奈何，只得发下诏书，说王敦不但无罪，而且有功，给他加封为丞相，封武昌郡公，诏书到达时，王敦坚决推辞，不受加封，但也不听元帝退兵的命令，在石头城住下来，也不去朝见皇帝。
这次兵变后，王敦实际上掌握了东晋的军事、政治的全部权力，把和他政见不合的人杀死的杀死、免官的免官，还任用了一批亲信、死党，然后，才再次领兵回到武昌镇守。从此，晋元帝父子都对王敦恨之入骨。
