1892年10月19日，陈公博生于广州北门的一个官宦之家。1917年，他从广州法政专门学校毕业后，又考入北京大学哲学系。
当时的北京大学正是蔡元培任校长时期，各方名师汇集，各种思想广泛传播。陈公博与同时代的人一样承受着新思潮的冲击和洗礼，吮吸着蜂拥传入中国的各种西方思想。
1920年夏，陈公博结束了在北大的求学生活，带着极不定型的新思想和急于施展才华的抱负返回广东，开始踏上政治舞台。
在陈公博返回家乡前后，广东已成为中国革命的中心：一方面，孙中山在第一次护法运动失败后，再次举起“护法”旗帜，从上海重返广州主政，革命蓬勃发展；另一方面，五四运动后的广州，各种新思潮广泛传播，各种新刊物如雨后春笋般涌现，掀起了一股宣传马克思主义和社会主义的热潮。在这种情况下，回到广州的陈公博开始接受和宣传社会主义学说。
1920年10月，他联络同学和一些进步知识分子创办了以宣传新文化、新思想为宗旨的《群报》，陈公博任总编辑。《群报》一经正式发刊，便以崭新的面貌大张旗鼓地宣传社会主义新思想、新文化，在广东思想界引起巨大震动，受到进步人士的普遍欢迎。
12月，陈独秀受聘广东教育委员会委员长之职，帮助广州方面建立共产党组织。
1921年3月，陈独秀与陈公博、谭平山、谭植棠等经过几次酝酿，组建了新的共产党广州支部，谭平山任书记，谭植棠管组织，陈公博负责宣传。
共产党广州支部成立后，陈公博继续任《群报》主编，在陈独秀的指导下，开辟了许多专栏，宣传马克思主义。《群报》成了广东地区传播马克思主义的一个重要阵地。
1921年7月23日，中国共产党第一次全国代表大会在上海举行。陈公博作为共产党广州支部的代表出席了会议。会议在讨论党在现阶段的目标和策略时，特别是在党员能否当议员或到政府里去做官等问题上，出现了分歧。
这本来是十分正常的事，但陈公博却视这种争论为两面派互相摩擦、互相倾轧而“心内冷然”，从而导致“不由得起了待机而退的心事”。
7月30日，会议受到法租界巡捕的骚扰，只好改在浙江嘉兴南湖游船上继续举行。陈公博没能出席在嘉兴南湖游船上举行的中国共产党一大的最后一次会议。
以参加中国共产党一大为转折点，陈公博对马克思主义的政治热情急骤下降，以至于在几个月的时间内，对共产主义学说的正确性产生怀疑和困惑，准备出国留学。
正在陈公博“困惑”之际，1922年6月，陈炯明发动叛乱。陈公博破坏党纪，写文章支持陈炯明，理所当然地遭到党中央的批评，党中央要求陈公博去上海，回答党内的质疑。陈公博采取了与中国共产党分手的态度。从此，他脱离了中国共产党，到国外留学。
1925年4月，陈公博结束了在美国的留学生涯，回到广州，立即受到国民党当局的重视。国民党左派领袖廖仲恺约他面谈，极力劝说他从政。最终，经廖仲恺介绍，陈公博在脱离中国共产党3年后，加入了中国国民党，再次登上政治舞台。由于汪精卫和廖仲恺的信任和支持，陈公博加入国民党不久，便担任了国民党中央党部书记。1925年7月，广州国民政府成立，陈公博任军事委员会政治训练部主任和广东省农工厅长，接着又出任中央农民部长兼广东大学校长。
1926年1月，在广州召开的国民党第二次全国代表大会上，陈公博当选为国民党中央执行委员，地位显著提高。短短几个月，陈公博从一个刚刚入党的新党员，跃进国民党核心领导层，这些都与汪精卫的提携密切相关。
1926年6月，北伐战争开始，陈公博成为蒋介石的重要随员随军北上。随着北伐战争形势的胜利发展，1926年10月，国民党中央决定国民政府迁都武汉，但蒋介石却出于维护个人独裁地位的考虑，提出要迁都南昌。
于是，国民党内部左、右两派围绕迁都问题展开了激烈的争斗。陈公博受蒋之托，奔走各方，出谋划策。基于当时蒋介石在政治上还处于劣势，他劝蒋介石迁都武汪精卫汉，等过了危机然后再想办法。蒋考虑再三，接受了陈公博的“韬晦”之计。
蒋介石一方面通电国民党中央，同意迁都武汉，另一方面改组国民党中央党部，由陈公博任代理组织部长，陈公博很快成为国民政府中的显赫要人。
1927年4月，汪精卫到达汉口，成为武汉国民政府的首脑。陈公博再次靠向汪精卫，成为汪精卫在政治上坚定的支持者。
1927年，蒋、汪重新勾结，驱逐了在广东的李济深。之后，粤、桂方军队在梧州一带相持，中国共产党人张太雷等乘广州防卫空虚，举行了著名的广州起义。
虽然起义被镇压，但“驱李”和广州起义这两件事情成为国民党内攻击汪精卫、陈公博的口实，指责汪精卫、陈公博为“准共产党”。蒋介石乘机东山再起，将汪精卫和陈公博赶下台。
1927年12月，陈公博被迫逃往香港。
不久，在政治上不甘寂寞的陈公博来到上海，利用社会上对国民党当局的不满，提出“重新改组国民党”的口号，准备在政治上东山再起。
1928年年初，陈公博发表文章，出版书籍，全面阐述他的资产阶级改良主义思想，在国民党内和社会青年知识分子中产生强烈反响。
1928年冬，陈公博等宣告成立“中国国民党改组同志会总部”。“改组派”组织成立后，陈公博多方活动，与蒋介石形成尖锐对抗，掀起了“护党救国运动”。汪精卫、陈公博联络各种势力反蒋，造成军阀大混战和各种政治势力相互倾轧。但经过几个回合的斗争，陈公博领导的“改组派”败下阵来，被迫解散。
“九一八”事变后，各政治派别又暂时团结起来，蒋介石、汪精卫开始了合作。陈公博就任国民党中央民众训练部长、行政院实业部长。
蒋、汪虽实现了合作，但两人的关系却极其微妙。汪精卫虽任行政院长，但陈公博认为，行政院是“花落空庭，草长深院”，军事、财政、外交等大权，行政院无权过问。
特别令陈公博气愤的是，卖国条约《塘沽协定》、《何梅协定》的签订，蒋介石是主谋，而汪精卫由于主持签订条约成为众矢之的。陈公博本人就任实业部长几个月，却无法履行职务，只能“酒杯浇尽牢愁在”。
1936年2月，汪精卫辞去行政院长职务，出国就医疗养，陈公博也辞去了所有的职务，但仍留在南京，静观国内形势的变化。同年12月，“西安事变”发生，蒋介石被囚禁，陈公博又活跃起来，主张对西安进行军事讨伐，置蒋于死地，并且要迎汪精卫回国。
1937年1月，汪精卫从巴黎回到香港，陈公博等将他从香港迎回上海。但是令汪精卫、陈公博感到意外的是，“西安事变”已经和平解决，中国即将进入一个新的历史时期——抗日战争时期。
