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第9章 汤钊猷抗癌先锋

医德和医术是医生的灵魂,即对病人极端负责,在技术上精益求精。此亦即“好医生”的内涵。

—汤钊猷

汤钊猷,1930年生,原籍广东新会。1954年毕业于上海第一医学院医本科,肿瘤外科教授,现任复旦大学(中山医院)肝癌研究所所长。中国工程院医药卫生学部首批院士,是国际著名肝癌研究学者。曾任上海医科大学校长、国际抗癌联盟理事、中华医学会副会长、中华医学会肿瘤学会副主委、中国抗癌协会肝癌专业委员会主委、国家教委科技委员会副主任和中国工程院医药卫生学部副主任、主任。主要贡献为“小肝癌的研究”,大幅度提高了肝癌疗效,国际上最早提出“亚临床肝癌”概念。并主编英文版《亚临床肝癌》专著。多次荣获国家科技进步奖、中国医学科学奖、中国工程科技奖和陈嘉庚生命科学奖。主编专著 9本,其中《现代肿瘤学》获国家科技进步三等奖。参编国际专著 12本。发表论文 600余篇,其中 SCI论文 288篇,他引 5 649余次,是国际上最知名的肝癌研究专家之一。

2006年2月27日上午10点整。北京人民大会堂,灯火璀璨,鲜花如簇,“国家科学技术奖励大会”在这里隆重召开。对复旦大学肝癌研究所汤钊猷院士来说,这已经是他第二次站在这个中国科技领域的最高领奖台上。这一次,他和他的团队因在“转移性人肝癌模型系统的建立及其在肝癌转移研究中的应用”方面的卓越贡献荣获国家科技进步一等奖; 21年前,享誉世界的“小肝癌研究”成果让他获得了1985年国家科技进步一等奖。

如此重大的国家级奖项,在一人身上竟梅开二度,在中国医学界大概非常少见。

生于忧患,学医报国

汤钊猷出生在广州,他父亲是第一次世界大战期间的留美学生,在宾州大学读经济专业;母亲是妇儿专科毕业。6岁那年,由于战火蔓延,全家 7口迁往澳门。在他的记忆中,那个年代的中国不堪回首。有两件事他一直无法忘怀。一是每天早晨上学,都要经过澳门镜湖医院的后门,总见到有几车饿死的人们的尸体运走,因为尸体上没有肉,远看就像一堆柴板;另一件是连葡萄牙的小孩也敢欺负中国的大人。“落后就要挨打”,对汤钊猷来说,不是干巴巴的口号,而是刻骨铭心的体验。在他幼小的心灵里,已经体会到个人的经历与国家的命运息息相关。

抗日战争胜利后,他父亲带着家人满怀希望乘船迁往上海。他仍记得,到达外滩时,天空灰蒙蒙的,马路上有两个字特别扎眼,一是酱油店的“酱”字,一是当铺的“当”字。一种不祥的感觉始终挥之不去。

父亲刚开始还能在中学教英语,但新中国成立前夕就失业了,一个留美学人,不得不设摊卖豆。在经济落后、民不聊生的旧中国,人人朝不保夕,谋生已属不易,哪还能有什么梦想和奢望。

1946年汤钊猷刚到上海,考取育才中学,因没钱乘电车,上下学都得走一个多小时。两年后高中毕业,赶上父亲失业,汤钊猷读医的美梦破灭了,只好到一家外汇经纪人办事处打杂,白天帮着做外汇交易,写好合同送去,一个早上要在外滩走上五六个来回。现在人家说汤钊猷走路快,其实就是那时练就的。

人生总是起起伏伏。1949年新中国成立后,汤钊猷的人生开始转运了。他报考大学时,一连三个志愿 —大连医学院、上海第一医学院和上海一个工科方面的学校,最后全都考取了。考虑到家里的困难,他原本准备去大连的,因为那里实行供给制,但母亲不同意,汤钊猷选择了上海第一医学院。为了让汤钊猷安心攻读,哥哥挑起了家庭重担。

饱尝艰辛的汤钊猷深知读书之不易,格外勤奋刻苦,不敢有丝毫懈怠。1954年大学毕业,汤钊猷暗自下决心要努力做一名好医生。在白天繁重的临床工作之后,仍利用晚上的时间孜孜不倦地学习,薪水除部分给家用外,多数都用于订杂志和买书。有空他就到图书馆看书,从临床看到基础,从西医学到中医,30岁出头,他就写成一本 30万字名为《发展中的现代医学》的书。可惜因“文革”,书稿在上海科技出版社躺了15年,到出版社请他修订出版时,他已年近半百,再也无暇顾及。尽管如此,汤钊猷坦言,这本没有出版的书,让他终身受用。从事肝癌研究后,他感到有必要做一些相关基础研究,应该说就是源出于此。后来接受国家自然科学基金委邀请,主持编写《临床医学基础》,也是因为有了那个时候的基础。

孟子云:“故天降大任于斯人也,必先苦其心志,劳其筋骨,饿其体肤,空乏其身,行指乱其所为,所以动心忍性,曾益其所不能。”诚哉,斯言!

专攻“癌中之王”

汤钊猷毕业后并非从事肝癌研究,而是在中山医院跟随导师、著名教授崔之义和血管外科专家冯友贤教授从事血管外科研究。从 1957年至 1967年整整 10年,导师的辛勤培养和严格要求,加上他的刻苦钻研与勤奋好学,为他以后的临床实践和科学研究打下了扎实的基础。汤钊猷记得,有一天,崔之义教授带着他,从上海“老介福”买来丝绸制作“人造血管”。他们把真丝人造血管植入狗体内,血管畅通了。后来又给几百条狗做了手术,其中存活时间最长的竟达 10年,狗死后汤钊猷去解剖,惊讶地发现真丝人造血管仍通畅。后将其制作成标本,拍了照片,至今还保存在中山医院档案室。当时国外是用人造纤维来做人造血管,这种血管与人体组织的黏合性较差,而真丝人造血管则黏合性较好,可以克服这一缺陷。崔之义教授这一“异想天开”的做法让汤钊猷意识到:科学研究太需要想象力和创造力了。

1962年起,汤钊猷仅凭着解剖显微镜和落地架,在国内率先开展了显微血管外科的实验研究。他和手外科杨东岳教授大胆尝试,1965年成功完成了国际首例游离足趾再造拇指的创举。本来这一成果可以扩大,可惜“文革”不期而至,研究不得不中断。

尽管汤钊猷在血管外科已取得相当不错的成绩,但是,有一种病症始终让他寝食难安。汤钊猷所在的中山医院病房里收治着大量的肝癌病人,在我国肝癌是肿瘤中的常见病、高发病,被称为“癌中之王”。病人满怀希望地走进医院,不久就离开人世,看到这一切,汤钊猷心如刀割。

1968年,周恩来总理向医务界发出了“攻克癌症”的号召。“解除病人的痛苦是医生的责任,病人的需要就是我的选择!”汤钊猷毅然放弃了血管外科,投身于征服肝癌的伟业中。从此,汤钊猷和他的同伴们走上了一条布满荆棘、异常艰辛的肝癌研究之路。

对汤钊猷来说,“改行”是个痛苦的过程,意味着一切又得从头做起。

整整 5年,汤钊猷白天干临床,晚上到图书馆看文献直到闭馆。即便是现在,汤钊猷每年都坚持看关于肝癌的文献2 000篇左右,所以他的学术报告里总是有最新的东西。刚投入肝癌临床工作的那几年,可用一句话来概括:“病人走进来,抬出去。”肝癌作为癌中之王,5年生存率不到3%。病房里每天都有病人死去。短短几年工夫,直接或间接经汤钊猷诊治因疗效不佳而死去的肝癌病人就有数百人。这对任何医生来说,都是巨大的煎熬。而“文革”让一切变得更加艰难。医生早上要打扫厕所,给病人打针发药,然后查病房、开刀,晚上病人死亡还要推尸体。有一个晚上,5分钟内有两位肝癌病人死去,汤钊猷用一辆推车推两具尸体。作为救死扶伤的医生,他很难过:这些死去的病人,生前大多是带病工作的好同志、好兄弟啊。“那时,我和我的同事思想上产生了极大的矛盾和痛苦,可以说没有人愿意在这个病房工作,因为劳累倒下是次要的,重要的是所有的努力都徒劳无功。”有一段时间,汤钊猷甚至感受到了绝望。然而,真正的强者总是能在绝望处奋起,从逆境中腾飞。这些关于“死亡”的黑色记忆促使汤钊猷下定决心:誓与“癌王”抗争到底。

“两件半事”与“三个回合”

与癌症斗争,光靠意志不行,需要智慧和持之以恒的坚持。汤钊猷深知这个对手—肝癌的强大。原发性肝癌是人类健康的大敌,我国每年死于肝癌的患者超过 30万人; 1971年,一位外国学者收集全球 1905年至 1970年间生存5年以上的肝癌病人,结果只找到 45人。世界范围的肝癌研究进行了一百多年,效果总是不明显。

而汤钊猷领导的复旦大学肝癌研究所至 2009年年底已有 1 868位肝癌患者生存 5年以上;住院肝癌患者过去5年生存率不到5%,如今已提高到 40%左右。这是肝癌医疗领域的奇迹。在每个数字背后,都是一个个鲜活的生命和可贵的希望,是与死神抗争的胜利;奇迹的背后,是汤钊猷四十年如一日的坚持和付出。

在汤钊猷 77岁时,他在肝癌临床研究方面已经有 39载。汤钊猷说:

“39年,我主要做了两件半事:第一件是小肝癌研究;第二件是把不能切除的肝癌缩小后再切除;第三件事目前只做了一半:肝癌转移复发的研究。2006年荣获国家科技进步一等奖的就是这‘半件事’的继续。 ”

让众多肝癌病人获得新生的原因就是汤钊猷的一项重大突破—“小肝癌的研究及其延伸”。如今,这一成果依然领先于全世界。肝癌转移复发则是肝癌治疗中的顽疾,不解决这一问题,患者的生存率就难以进一步提高。“这就是我们课题组为什么从 90年代起就把研究方向转到‘肝癌转移复发的研究’的原因。”汤钊猷说。

以前权威的教科书上写着:“肝癌的病程是 2—5个月”,而汤钊猷的研究已经将这一数字改写了多次。在数十年的交手中,“癌王”正步步后退。在汤钊猷的记忆中,在这一持久漫长的斗争中有三个重大回合,他们取得了优势。

第一个回合是在 20世纪 70年代,他发现了早期肝癌的诊断方法。

通常,等病人感到不适来就医时,肿瘤已有苹果大小,半数已届晚期。

若能提早确诊,将大大增加肝癌患者的存活概率。恰好那时苏联科学家发现了甲胎蛋白与肝癌有关,我国的基础科学家又把它引入国内;但国外未能证明验血中甲胎蛋白有早期发现和早期诊断肝癌的价值。当时,汤钊猷在江苏启东肝癌高发现场调研时发现:不伴有谷丙转氨酶异常而甲胎蛋白升高到一定程度的患者,后来多数被证实为肝癌。那时的诊断技术较为落后,既没有超声显像,更没有 CT和磁共振成像(MRI),因此,在诊断没有症状的肝癌时,无法直接检查病人,而是根据几次验血的结果进行分析,然后通过手术去验证。经过大量的研究,最后证明这个办法可在病人出现症状前6—12个月诊断出肝癌,此时的肝癌一般只有枣子大小,为此后的治疗争取了宝贵时间。这一方法具有开创性的意义。

汤钊猷认为,实现肝癌的早期诊断,不仅要靠新技术,靠随访和手术验证,还要更新诊断观念,如一味盲从教科书上所说,诊断肝癌前提是等病人出现“四大症状和核素扫描有占位性病变”的话,早期已变成晚期。实践中,汤钊猷发现,无肝癌临床症状、但血液中甲胎蛋白阳性者,一年内死亡率竟高达 80%,而当时做一次甲胎蛋白化验成本还不到人民币 1元钱,但很可能诊断出早期肝癌患者。这是一个具有重要价值的发现。于是他顶着风险,说服一名当时还吃得下饭、干得动活,但甲胎蛋白呈阳性的“壮汉”同意手术。结果不出所料,“壮汉”已患早期肝癌,癌肿如枣子般大小。后来的临床实践证明,通过对甲胎蛋白的动态分析诊断出的尚无症状的小肝癌患者,切除后的 5年生存率可达 60%左右。这是第一次大幅度提高切除后生存率的重大发展,改变了过去“肝癌是不治之症”的传统概念。该研究成果 1979年获得美国癌症研究所“早治早愈”金牌奖,1985年获国家科技进步一等奖。汤钊猷由此提出了“早期发现、早期诊断和早期治疗”的成功经验,并首次提出了“亚临床肝癌”的新概念,由他主编的《亚临床肝癌》一书英文版出版后,震动了世界肿瘤学界。

第二个回合是 20世纪 80年代,汤钊猷开始对中晚期肝癌发起“进攻”。他通过导向治疗和综合治疗等新技术,让部分不能切除的大肝癌缩小后变成可切除的小肝癌,远期疗效达到 60%以上,为中晚期肝癌病人的治疗开辟了希望之路。这项研究成果荣获国家科技进步三等奖。

第三个回合是自 20世纪 90年代开始,汤钊猷将研究的目光敏锐地转向肝癌的复发转移这一世界难题,他组织基础、临床各方面的研究力量,对肝癌的裸鼠实验模型、复发转移的相关分子,从基因组和蛋白质组水平等方面进行攻关,已获得不少新的知识、技术和成果,这第三个回合就是汤钊猷一直说的,正在进行中的“半件事”。

在这一回合中,汤钊猷建立的“转移性人肝癌模型系统”发挥了巨大作用,通过这个模型已筛选出多种药物,并证实干扰素对预防肝癌病人术后转移复发有作用;更重要的是,此次“创新”堪称原汁原味的“中国制造”。目前,国内外包括美国国立癌症研究所在内已有近百家研究院所对该模型系统表示出强烈兴趣,纷纷来索取这个模型。

也是在第三回合中,1993年汤钊猷主编了《现代肿瘤学》,成为自1978年以后国内第一本大型肿瘤学专著,也是 1997年被引用频次最高的医学专著之一。

荣誉和鲜花都是赋予那些勇于开拓、不畏艰辛的成功者的。由于汤钊猷在肝癌研究方面取得的突出成就,他连续 8年任国际抗癌联盟理事,1990、1994年任国际癌症大会肝癌会议主席。1986年至 2008年汤钊猷已主办七届大型上海国际肝癌肝炎会议,末次会议的规模已达 2 500人,成为亚太地区最有代表性的肝病会议。他还应邀担任 10本国际杂志编委,任 2本亚太区杂志主编。

抗癌之路任重道远

肝癌是人类的顽疾,要想彻底攻克,仍有很长的路要走。汤钊猷透露,从他 1968年从事肝癌研究以来,肝癌临床已经发生很大变化,几乎年年有新变化,每十年有大变化。目前我国肝癌患者已占全球患者总数的55%,全国每年约有 30万人死于肝癌。尽管肝癌的基础及临床研究已有一定成效,但“癌中之王”肝癌的疗效仍不很乐观。要提高患者疗效,汤钊猷指出,在医生中普及综合化个体化治疗理念非常重要。

什么是“综合化个体化治疗理念”呢?还得从汤钊猷做的“半件事”着手。那时,中山医院院长林贵教授突然得了小肝癌。汤钊猷率领他的团队全力以赴,自认为作了相当满意的手术切除,但病理报告像一盆冷水泼来:“癌周血管内充满癌栓。”过了一年多又复发,他们按小肝癌研究的经验作了再切除,一年后复发再次出现。林贵教授是我国介入治疗的创始人之一,他将国外带来的用于介入治疗的细小导管用到自己身上,三年后仍被夺去了生命。

这件事对汤钊猷震动很大,说明“早期发现、早期诊断、早期切除”虽大幅度提高了疗效,但没有彻底解决问题。癌的生物学特性仍然是不可逾越的障碍,这也是为何小肝癌切除的 5年生存率始终徘徊在 60%左右,再也没有进一步提高。因为即使小肝癌做“根治性”切除,5年内仍有约半数病人出现复发转移;大肝癌切除的复发率更高;即使作“再切除”,同样有很高的复发率;缩小后切除也不例外。苦苦思索了一年后,汤钊猷作了一个重大决定:放弃已从事13年的肝癌导向治疗研究,从1993年开始,将整个研究所的方向转到“肝癌转移复发的研究”上来。

一切得从头开始。有两大问题必须解决:一是怎样降低复发率,二是如何预测转移复发。前者虽有现成的方法,如术后肝动脉化疗栓塞等,但效果并不理想,还得找新的。后者过去只有诊断指标,没有预测指标,也要自己去找。

漫长的求索过程中,汤钊猷认识到,各种癌症尽管各有“个性”,但“共性”却是主要的。近百年的抗癌战,主要目标是“消灭”肿瘤,应该说取得了长足的进展。但光靠“消灭”不够,还要考虑“改造”。既包括对残癌的改造,使之“改邪归正,带瘤生存”,也包括对机体的改造,使之提高自身的抗癌能力。于是,汤钊猷率领他的团队,开始对过去的抗癌策略进行全面反思。

汤钊猷认为,当前存在过度治疗的倾向,对付肿瘤,有时不治疗是最好的治疗。对于晚期癌症患者来说,除对症治疗外,过分积极的抗癌治疗,反而会增加病人的痛苦。在没有确实有效的治疗方法前,有时根据辨证论治吃点中药可以减轻痛苦。在他看来,肝癌病人做一些诸如游泳、买菜之类的体力活动也是一种有特色的“抗癌处方”。

青出于蓝而胜于蓝

汤钊猷的杰出成就,也得益于他对学生和团队的精心培养。譬如,他所主持的复旦大学肝癌研究所每 10年一个研究方向,由多名博士生分阶段连续完成,既可以有特色,也能带动全局。

汤钊猷特别重视博士生的培养。在他看来,人一生中如有重大科技创新,通常也就是 1—2项,而获得重大创新的年龄多在 30岁前后,比如 Watson发现 DNA双螺旋时,年仅 25岁。博士生正处于这个年龄段,是一个最有创新基础的群体。他们最少保守思想,具有扎实的基本功,博士生毕业,往往是他们有重大发现的前夕。对于他们,汤钊猷始终贯彻十二字方针:严格要求,大胆放手,鼓励创新。

对每位学生的论文,他都精心修改,大到论文的整体思想、题目、摘要、结构,小到标点符号、错别字、格式等,常修改六七遍之多,使学生受益匪浅。在汤钊猷看来,研究事无小事,要做好研究,除“认真”

二字,别无他法。这里有一段汤钊猷为一位博士生修改论文的摘录:

“我在 2004年 11月 21日所提的修改意见,但在修改稿中我还是没有看到,很多你都没有改进去。另外,图表在文中的位置要注明,这些都是属于基本功的问题。此稿也没有加……我可是开夜车帮你改的。你不认真,我又何必认真呢?汤2004年 12月 4日深夜。 ”

这位博士生拿到汤老师的意见后受到震动,再次修改论文。汤教授很快又对全文进行修改,提出了如下书面意见:

“总的不错,资料丰富,但昀好再改一下。1. 博士论文是科学与艺术结合的作品,是人的一生中昀重要的作品之一。首先是科学性,但也要重视艺术性。昀后是逻辑性……文字要精炼,文章要引人入胜,用词过头也容易引起反感。2. 题目是昀重要的,要画龙点睛。我加了副题是希望更突出新发现……3. 摘要是昀重要的部分,摘要中的结论尤其重要,要反复推敲、修改……”

经汤钊猷多次修改,该学生的博士论文最终发表于影响因子为 5.5的杂志Proteomics上。

即便年过七旬,在临床、科研、外事及社会活动的繁忙之余,汤钊猷仍挤出时间,投入大量精力为研究生修改论文。在老师的严格要求下,学生们也取得了丰硕的成果。王鲁的博士论文《α干扰素及其他制剂干预肝癌转移复发和肿瘤生长的实验研究》,在国际上首次发现干扰素有减少肝癌转移的作用,2000年发表在影响因子 9.5的国外顶级肝病学杂志上,2002年获全国优秀博士学位论文。博士生叶青海的论文《肝细胞转移预测模型的建立及其转移相关基因的筛选—cDNA微阵列技术分析》,应用肝癌基因表达谱,预测乙肝病毒阳性肝癌转移,获得了一些新发现,2003年发表在权威杂志 Nature Med上,影响因子31.2,2005年被评为全国优秀博士学位论文。汤钊猷指导的另两位博士生贺平(2000年获全国优秀博士学位论文)和李雁(2004年获全国优秀博士学位论文)的博士论文都有较大创新,多刊于较高影响因子的 SCI杂志上。

汤钊猷的教育观极为开阔。他认为,培养博士生,对国家来说,是振兴中华的战略力量,是使我国在国际上占有一席之地的重要阵地;对一所重点大学来说,博士生是高层次师资的重要来源,是出科技成果的重要力量,是促进学科建设的关键。自 1978年恢复研究生招生以来,汤钊猷共培养研究生 65人,已毕业 60人。

为了让学生们驰骋国际舞台,汤钊猷要求博士研究生向国际杂志投稿,要去国际会议见世面。据统计,他培养的 32名博士生发表第一作者SCI论文 62篇,平均每人近 2篇。他鼓励和组织博士生参加国际学术会议,并在会上发言,与国际同行进行学术交流。由汤钊猷在上海主持的几次国际学术会议,几乎所有在校研究生都参与了会议的接待和秘书工作。汤钊猷还积极选送博士生与国外联合培养,经他积极联系与推荐,复旦大学肝癌研究所与美国、德国、意大利等诸多研究机构建立了合作关系,2004年以来他先后选送了 4名博士研究生与国外联合培养,帮助他们学习国外的先进技术。

“青出于蓝而胜于蓝”,这是汤钊猷的毕生信念。有人不解地问汤教授,这样培养研究生,不是要花去你太多的心血吗?他说:“我一方面培养学生,一方面也促使我进步,我从他们身上学到的新东西可能比我给他们的还多。”

熟悉汤钊猷的人都知道,他有三项爱好:摄影、游泳和看电影(后改为看电视)。他说,保持健康依靠身心动与静的平衡,脑子和身体,既要动,也要静。业务工作有助动脑,游泳有助身体活动,摄影则既有动又有静。为了拍一张照片,需要不断走动取景,但更需要构思和加工。

他出版过多本摄影集,其中最珍视的是《汤钊猷摄影随想》。打开书,首入眼帘的是一张充满温馨取名为“家”的祖孙三代照片,画面上儿子亲密地挨着父亲,儿媳偎依在婆婆身旁,孙子则幸福地微笑着。卷首是全国人大常委会副委员长韩启德的亲笔题词:远路不须愁日暮,老年终自望河清。

(采写:孙国根)

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