潘季驯对水患及黄河、淮河的治理，有自己的一套看法和理论。总理河漕后，他曾上《两河经略疏》，对浚海、筑堤、分流等治河之策，详加评论，并对几次水患的原因作了深入的分析，最后，他提出了自已的治河理论和方案，“淮清河浊，淮弱河强，河水一斗，沙居其六，伏秋则居其八，非极湍急，必至停滞。当藉淮之清以刷河之浊，筑高堰束淮入清口，以敌河之强，使二水并流，则海口自浚。即桂芳所开草湾亦可不复修治”。并条陈六议：“塞决口以挽正河”，“筑堤防以杜溃决”，“置闸坝以防外河”，“创滚水坝以固堤岸”，“止浚海工程以省糜费”，“寝开老黄河之议以仍利涉”。张居正拟旨准行。
在张居正的支持下，潘季驯开始了治黄整淮的浩大工程。
潘季驯治河的原则是“筑堤束水，以水攻沙”。他认为，黄河之所以为害，原因在于泥沙淤积，造成河道不通。而按照有些人的主张，将河道加宽，以使河水畅通，避免壅塞而决口，这样做的结果事与愿违。河道宽则水流缓，水流缓则加速了泥沙的沉积，使河床增高，反而容易引起河水溃决，所以潘季驯主张停开新河。他疏浚旧河。同时筑堤坝，使黄河和淮河归入正道。又在重要的地段，通过修堤将河道变窄，将清水引入黄河，增加黄河水流速度，将泥沙冲带走，这样，黄河便不须人工疏浚而自浚了。潘季驯又在洪泽湖筑高家堰，提高淮水水位，使黄河不能倒灌入淮，又以水清的淮河冲刷了黄河的泥沙。
潘季驯治河所修的堤，形式多样。他认为，河堤不能几十里、几百里连接不断。他根据地势和水势，在河水汹涌湍急之处，留出缺口，在离河身相当远的地方，修筑第二道、第三道堤，是为“遥堤”，可防洪水。当洪水在缺口处涌出，流至遥堤时，流速已变缓，储存于第一道堤与第二道堤之间，控制了洪水的危害。又筑“缕堤”，即在河身两旁的束水堤；又筑“月堤”，即形如半月状，二端与缕堤相接，一旦缕堤被水冲毁，水便被月堤拦止。
潘季驯“习知地形险易。增筑设防，置官建闸，下及木石桩埽，综理纤悉”。从万历七年二月至万历七年十月，潘季驯将黄河、淮河治竣。这一次的工程，修筑了高家堰堤60余里，归仁集堤40余里，柳浦湾堤东西70余里，塞崔镇等决口130余处，筑徐、睢、邳、宿、桃、清两岸遥堤56000余丈，砀、丰大坝各一道，徐、沛、丰、砀缕堤140余里，建崔镇、徐升、季泰、三义减水石坝4座，迁通济闸于甘罗城南，淮、扬间堤坝无不修筑。黄河与淮河之间，延袤800余里的二个大坝，将黄河和淮河分开，河流其中，只在海口处，二河并流，同归入海。这样，沿黄河、淮河的城市、乡村人民的生命、财产得以保障。黄、淮治理好了，运河也便畅通无阻，保证了漕粮的北运。水灾地区“田庐皆尽已出，数十年弃地转为耕桑，而河上万艘得捷于灌输入大司农矣”。眼看为害多年的河患得到治理，张居正是何等的欣慰！他盛称潘季驯此“功不在禹下”。潘季驯以治河功，升工部尚书兼都察院左副都御史。潘季驯著有《河防一览》14卷，其中有他绘制的治理黄河全图，并收有他关于治河的章奏和关于河防险要的考辨论说。
潘季驯治理黄河、准河，是明中叶造福国计民生的一件大事。而使他有机会、有条件完成这一千古功业的，正是张居正。
万历七年二月，张居正荐潘季驯总理河漕，四月，潘季驯即上疏请辞总理河漕事务。他虽然对治理黄河充满热忱，又具有丰富的经验、独到的见解和成功的把握，是一位难得的水利专家，但是，河漕之事，历来关系复杂，议论不一，牵涉掣肘多，潘季驯心存顾虑，两次治河，尤其是隆庆四年的罢官，使他不能不担心自己能否施展才干，为国家完成这一件大事。可是这时的情况已经和隆庆四年完全不同了，张居正独揽朝纲，他看准潘季驯是治河的人才，毫不动摇地依靠他解决为害多年的黄河水患，因此不准潘季驯辞职。当时，“言者峰起，妒功幸败者，旁摇阴煽，盖不啻筑室道谋而己”。张居正拟旨，支持潘季驯具体实施他的治河方案，各分任官员，如有玩忽职守者，随时追究制裁。潘季驯感到了首辅的殷切期望和完全信任，他决心不顾一切浮言和阻力，为国家，为数十万生灵，也为回报首辅的信任、支持，为首辅给他提供的建千载一时之功的机会，他毅然地铺开了治理黄河的蓝图。
万历七年八月，淮安水利道河南佥事杨化隆、淮安府通判王宏化治河无状，潘季驯上疏弹劾，张居正随即拟旨将二人革职，送吏部议处。“于是当事者人人惴恐，建官舍河上，胼胝沾涂，日夜焦劳”，保证了河工的完成。
御史林碧潭与潘季驯治河的主张不合，潘季驯主张塞崔镇决口、筑遥堤，林碧潭反对筑遥堤，他认为，河身已高，再建堤束水，一旦溃决，数百里之堤，皆属无用。林碧潭又反对堵塞崔镇决口，他提出，昔日河强淮弱，故淮水被逼而溢于高宝，决于黄浦，自崔镇决口后，黄河水势稍减，淮河得以安流，高家堰乃能修筑，现既不开老黄河入海口，又塞崔镇决口，黄河水势必强，不仅淮水有泛滥之虞，且高家堰亦不可保。张居正遂将此议论写信告诉潘季驯，请他考虑。潘季驯当下复信张居正，说明自已的看法，坚持己见。他认为，河水旁决，则主流流速必缓，流速缓则沙积多，沙积多则河道阻塞，故崔镇决口一定要堵塞。而所筑遥堤，必须坚固，堤溃于不坚，不能以不坚之堤溃决，则不事筑堤。且遥堤离河身远，能容水不溢，因此遥堤也必须筑。张居正虚心地听取了潘季驯的意见，在议论不一的情况下，又给予潘季驯以全力的支持，否定了林碧潭的意见，使潘季驯得以施展自如。
治理黄河，耗资巨大，张居正尽管在赋税收入中，严申考成法，督责官吏，务使如数完税，入于国库，又多方节流，甚至屡屡规劝神宗节俭，以使国库充盈，但是为国家计，为生民计，他不惜资财，给潘季驯以财力上的极大支持，并给予他资财使用的自主权，出“八十万余金，不问潘公出入”。而潘季驯治河功成，用资不过50万，节省24万，时人“皆极称工坚费省”。
张居正对潘季驯治河，“一切假以便宜，久任责成”。这是潘季驯治河成功的前提和重要保障。治河功成后，张居正在给潘季驯的信中，曾对治河成功的条件作了概要的总述：一者，在群言纷纷、妒功幸败者旁摇阴煽的情况下，主上英断地听纳居正建议，任用潘季驯总理河漕；二者，合并河、漕，委潘季驯以全权，使事权合一；三者，罚治杨化隆、王宏化，使官吏不敢敷衍搪塞，务在尽职；四者，拙林碧潭之妄言，使潘季驯治河方案得以实施。张居正将裁断之功归于神宗明断，实际上，这一切都出于张居正的决断。所以功成之后，潘季驯致函张居正，将治河之功举而归之于张居正，这不是献媚于当轴，而是他内心的真实想法，没有张居正，他便没有可能完成这件功业。所以潘季驯一生都对张居正怀着深深的感激之情，张居正去世之后，被抄家，潘季驯冒着触怒神宗的危险，为张居正的家属申诉，后被以党庇张居正弹劾，落职为民。
万历十六年（1588年），神宗又起用潘季驯总督河道，此时，河道与漕运复分设专官。万历二十年（1592年），泗州大水，城中水深三尺，朝廷议论不一，有入主张开傅宁湖至六合入江，有人主张疏浚周家桥入高、宝诸湖，有人主张开寿州瓦埠以分淮水上流，有入主张弛张福堤以泄淮口，此时，朝中再也没有张居正这样一位敢于负责、勇于决断、任人专一的宰辅了，结果潘季驯离职而归，乡居三年后逝世。潘季驯凡四奉治河之命，前后27年，而能够展布治河才干、成就治河大功的，便只有在张居正当政之时。
千百年来，汹涌的黄河滚滚东去，它目睹了历史的沧桑巨变，它又似乎在呜噎地诉说着人间的不平。曾经饱受黄河、淮河水患的黎民百姓，不会忘记张居正、潘季驯的治河之功、对国家和人民作出贡献的人，他们的名字和他们的功绩，在续续不断的历史长河中获得了永恒。
