就在信陵君遭谗去职这一年，子楚死了，赢政即位，时年十三岁，吕不韦尽情地收获着自己的风险投资所带来的巨大利润。
此时的吕不韦，在秦国可谓呼风唤雨，一言九鼎。
秉秦之强，吕不韦继续推行“远交近攻”的战略，一点一点地扩大秦国的实力，一步一步地蚕食周边国家的领土，为秦王赢政最后统一六国进行奠基。
此时的秦国，北起上郡（今陕西榆林一带），沿太原、河内郡（今河南沁阳一带）、三川（今河南洛阳一带）、南郡（今河南西南部至湖北荆、襄地区），南至黔中郡（今湖南西部一带），到中原西部及北部，已全部被秦国控制。从地图上看，秦国四面扩张之形势也极明显，统一天下只是时间问题了。
而齐、楚、燕、韩、赵、魏六国的时局如何呢？
齐国在今山东省一带，离秦境尚远，很少受到秦国的侵略。此时的齐国国君叫田建，但国政被田建的母亲君王后把持，主政长达四十年。在赵、韩、魏屡遭秦国侵侮的情况下，齐国幸灾乐祸，从不出兵救助。秦国也乐得齐国保持这种作壁上观的态度，暂时不去招惹之。
楚国在六国之中最强大，号称地方五千里，带甲百余万。但在秦国的不断攻打之下，也渐渐不支。至赢政即位为秦王之时，楚国由楚考烈王与相国春申君黄歇主政。这两个人目光短浅，心胸狭隘，既无雄才，亦无大略，只图自保，毫无作为。
燕国与齐国一样，本来也不与秦接壤。但燕王喜却是个志大才疏之人，昧于秦国即将吞并六国的大势，却动不动与邻国齐、赵开战，战则必败。本来燕国在六国之中就属于弱国，燕喜穷兵黩武的结果是疆域日削，国力益弱。
韩国在六国之中势力最弱，并且经常受到秦国的猛烈打击，国土日蹙。秦王政三年（前244年），吕不韦派蒙骜伐韩之后，韩国的国土，仅剩下国都阳翟附近十余个小邑（今河南禹县一带），其兵力更弱，基本可以忽略不计。
赵国在六国之中是仅次于楚国的强国。自赵武灵王进行“胡服骑射”改革之后，赵国军力强盛一时，而且出过名将赵奢、廉颇、李牧。但赵国的孝成王和其子悼襄王却皆为平庸之辈，用人无方，导致国事日非。著名的长平之战，缘于赵孝成王任用只会夸夸其谈的赵括取代名将廉颇，结果使赵军四十余万人被歼灭。赵孝成王认识到错误，又起用廉颇为假相国（即代理相国），率兵伐韩，占领韩国的繁阳。秦王政二年（前245年），赵孝成王去世，儿子悼襄王即位。悼襄王不喜欢名将廉颇，便派武襄君乐乘去取代廉颇，廉颇大怒，率兵攻击乐乘，乐乘逃走，廉颇也在赵国呆不下去了，只好跑到了魏国。后来，赵悼襄王在秦军大军压境之时，想请廉颇回国统率军队抗秦，便派一个使者到魏国去打探一下廉颇的情况。廉颇有个仇人叫郭开，害怕廉颇回国重掌大权，便重金贿赂那个使者，让使者在赵王面前说廉颇的坏话。使者见到廉颇后，表达了赵王想起用廉颇的意思，廉颇很兴奋，当着使者的面一口气吃下了一斗米饭和十斤肉，然后披甲上马，表示自己身体仍然很棒，可以上阵杀敌。但使者回到赵国后却对赵王说：“廉将军虽老，尚善饭，然与臣坐，顷之三遗矢矣。”意思是说，廉颇虽然年迈，饭量也不小，但在与他谈话的短短时间内就上了好几次厕所。赵悼襄王认为廉颇老了，即使召之回国，也不一定能够担当起统率军队上阵杀敌的重任，于是便打消了起用廉颇的念头。楚王听说后，赶紧派人将廉颇请到楚国，任命为将军，但廉颇却没有在楚国立过什么军功。史载廉颇叹曰：“我思用赵人。”仍想为祖国服务，可惜祖国却不用他！后来廉颇就死在了楚国。
魏国此时的国力也在秦国的屡屡打击之下日渐衰落，幸亏有个名将信陵君无忌，却还被吕不韦使用离间计除掉了。
从以上的简要分析中即可看出，秦国面对的虽然有六国，但齐国不仅不与五国同仇敌忾，还时常与燕国等邻国大动干戈，客观上起到了帮助秦国的作用。燕国和韩国实力太弱，楚国唯图自保，秦国首先要对付的，其实只有赵、魏两国。
秦王政五年（前242年），吕不韦令蒙骜再度大举伐魏，一口气攻取魏国二十多座城市，建东郡。从此，秦国的国土大大东扩，竞与齐国接壤。
秦王政六年（前241年），在秦国咄咄逼人的兵锋之下，赵、魏、韩、楚、燕五国惶惶不可终日。庞煖是赵国名将，认为只有六国联合，才能抵御秦国。在庞煖的努力下，赵、魏、韩、楚、燕乃相互联合，组织了战国时代最后一次“合纵”抗秦的行动。
只有齐国，自以为是东方大国，且一直与秦国“和睦相处”，没有参加这次“合纵”行动。
五国各出精兵，多者四五万，少者二三万，推举楚国的春申君黄歇为上将，分兵五路，直攻秦国的渭水南部地区。
商人出身的吕不韦，此时想向朝野上下展示一下，他不仅会经商，还有不凡的军事才能。他先令将军蒙骜、王翦、桓齿奇、李信、内史腾各率五万兵马分应五国之兵，他自己则亲自担任总司令，统帅王将军之部队。
战前，王翦向吕不韦献计说：“赵、魏、韩三国多次与秦交战，有些经验，而楚国在南方，远道而来，自从张仪死后，已经多年不与秦国交战了。若选五营之精锐全力攻楚，楚军必定力不能支。楚军一败，其余四国则会闻风而溃。”
在五国之中，楚国力量最强，所以楚军统帅黄歇才被推举为五国“合纵”部队的总指挥。王翦此计，实是主张“擒贼先擒王”。主帅所在的军队一垮，其余各军则不战自溃。
吕不韦采纳了王翦的建议。
不料此计谋为黄歇所探知。黄歇大惊，不用秦军来攻，自己便率楚军连夜奔逃五十余里。赵将庞煖得知楚军不战而退，叹道：“合纵之事，今后休矣！”
既然作为纵约长的楚国已经罢兵，其余四国也都作鸟兽散。列国最后一次“合纵”行动，至此不战自溃，草草收场。
此后，秦国继续东进，采取各个击破的战略，六国只有束手待毙的份了。
