但是，荆州对于东吴孙权来讲更为重要，孙权将荆州视为立国之命脉。荆州与孙权所占领扬州之间，有长江相连，交通便利。孙权认为，刺州和扬州是不可分割的整体，不得到荆州，他在长江下游便无法立国。但是，刘备又不肯轻易放弃荆州，于是他就派心腹大将关羽镇守荆州。这样一来，孙刘关系恶化，以致破裂。
公元215年，孙权派兵攻占了长沙、桂阳、零陵三郡，而此时刘备命关羽出战，重薪夺回三郡。转眼间孙刘之间大战在即。而正在此时，曹操进兵汉中，刘备担心益州危险，于是与孙权讲和，孙刘决定以湘水为界，从此平分荆州。
尽管双方平分了荆州，但是孙权还是在时刻觊觎着荆州的另一部分。公元219年，镇守荆州的大将关羽北伐，并以重兵围攻樊城，造成荆州城兵力空虚，孙权乘机命吕蒙偷袭荆州，吕蒙以伏兵擒获了关羽及其子关平，并将他们杀死，荆州全部归属东吴孙权。
公元220年，曹操病死之后，其子曹丕废掉汉献帝，自称皇帝。公元220年，在诸葛亮等人的建议下，刘备于次年四月在成都称帝，国号为汉，并拜诸葛亮为丞相。
刘备称帝后，决定讨伐东吴孙权，为其弟关羽报仇，准备重新夺回荆州。众臣苦苦劝阻，希望刘备能顾全大局，停止讨伐东吴，但刘备始终不听劝诫。公元221年农历七月，刘备亲率大军东进伐吴，结果在犹亭被东吴大将陆逊打败，其手下大将张南、冯习被杀，胡王沙摩柯、杜路、刘宁则投降陆逊。刘备大败而归。
经过关羽被杀、荆州丢失和此次伐吴失败的打击，刘备的情绪一落千仗，再加上征战的劳顿，就在白帝城一病不起。病危之际，他派人到成都把诸葛亮请来，托付后事。
公元223年农历二月，诸葛亮奉命来到白帝城，刘备对诸葛亮说：“你的才华是曹丕的十倍，一定可以安定国家，成就北伐大业。如果我的儿子刘禅可以辅佐的话，你就辅佐他；如果他不争气，你就可以取而代之。”然后，刘备又告诫刘禅说：“你与丞相共事，侍奉丞相应如父亲一样。”诸葛亮见刘备如此信任自己，十分感动，于是流着泪说：“臣将竭尽所能辅佐幼主，贡献忠贞之节。”不久，刘备于四月二十四日去世，时年六十三岁。
同年五月，诸葛亮辅佐刘禅登基，诸葛亮被封为武乡侯，以丞相身份兼任益州牧，全力辅助幼帝刘禅。而刘禅也恪守刘备的遗训，视诸葛亮如父，蜀国军政大小事务，全由诸葛亮来决定。于是诸葛亮“约官职，修法制”，励精图治，建设蜀汉，休养民力，以培国本。这样，诸葛亮的治理才能得以充分施展。
五、治理蜀国
诸葛亮治理蜀国，首先是从建立法治开始的。在刘璋统治益州时期，地方豪强目无法纪，使得国家法令无法实行下去。面对这种情况，诸葛亮********，赏罚分明，不久就改变了这种局面，使社会秩序恢复正常。
刘备像为了恢复国力，进一步安定人民生活，诸葛亮无论是在政治上还是在经济上都实行发展生产、安定民生的方针政策，使得蜀国的经济力量得到很大增强。为了保护着名的水利工程都江堰，诸葛亮设立了堰官，并派一千二百名士兵对都江堰进行保护。
诸葛亮对官吏要求也非常严格，他任人惟贤，提拔了一批德才兼备的人来到各级机关郡县中任职。在公元223年，诸葛亮任命蒋琬、费伟、董允、王连、陈震等有声望的名流大儒为各种官职。而对于那些贪官污吏则毫不留情地进行罢免和惩办，以树立廉洁公正的风气。诸葛亮生活非常节俭，他曾在给刘禅的奏疏中说过他自己在成都有八百棵桑树、十五顷田地，这些东西足够其家人的生活之用，他自己的所有费用，都是由官府供给，因此，不需要别的产业。诸葛亮的责任感极强，在做丞相的时候，不管什么时间，都亲自批阅公文，十分认真仔细，即使再累，也不肯轻易休息。他勤恳认真的做法，给蜀国上上下下的官员树立了榜样。
诸葛亮因为任重事繁，担心有关家国大计的措施不能保证全部正确。因此，他再三鼓励左右及部下随时指正自己的错误，他曾经这样说过：“要管理好国家，必须广泛听取各方面的意见。”诸葛亮之所以能成为历史上着名的政治家，与他这种谦逊踏实的品格是密不可分的。有一次，他的部下董和，因为对诸葛亮处理事情不满意，于是就和其急诊了十次，最后诸葛亮还对其勇气进行了表扬。
在对待伐魏的问题上，诸葛亮都是一贯坚持联吴的政策。在刘禅继位后，诸葛亮就考虑如何才能打破吴蜀之间关系的僵局，重修旧好，这样才能解除后顾之忧，集中力量平定南中。为此，诸葛亮于公元223年派邓芝出使孙吴。双方经过谈判，与孙权协商断绝了同曹魏的关系，重新和蜀汉结成联盟。此后，吴蜀双方使臣往来不断，蜀汉减轻了后顾之忧。
在民族关系上，诸葛亮虽然是以武力平定南中地区的少数民族，但是诸葛亮坚持攻心为上，心战为主。公元225年春，在作了充分准备之后，诸葛亮兵分三路，向南中进攻。出兵不久，南中地区的叛乱首领雍闯被部下杀死，随后，孟获成了南彝的首领。于是诸葛亮七擒孟获，七次将他活捉，又七次将他释放，使孟获心悦诚服地归降蜀国。这样，南中各地少数民族统统归附。
平定南中后，蜀汉后顾之忧解除，诸葛亮于是集中力量，准备北伐。
六、北伐曹魏
统一中原，是诸葛亮在《隆中对》里早就提出的目标。公元227年，一切准备就绪，诸葛亮向刘禅上了《出师表》，对后方的政治、军事作了妥善的安排之后，就率领老将赵云、魏延及年轻将领马谡等，亲率二十万大军进驻汉中，伺机北伐。
公元228年春，诸葛亮大军向祁山方向(在今甘肃永县东)进发。魏明帝曹叡亲自到长安进行督战，并派大将张邰抵御蜀军的进攻。诸葛亮命参军马谡扼守要地街亭(今甘肃秦安县)，迎击魏军。结果马谡自认为精通兵法，不遵守诸葛亮的战前部署，私自上山，被张邰打败，痛失街亭。与此同时，赵云、邓芝也出师不利。诸葛亮见此状况，只好退回汉中，第一次北伐就这样以失败而告终。回到汉中，诸葛亮挥泪斩马谡，并自贬三等。但是，诸葛亮并不甘心，而是着手准备新的北伐。
公元228年冬天，曹休被孙吴大将陆逊打败，曹军主力东下增援，诸葛亮趁机再次北伐，兵出散关(今陕西宝鸡西南)，围攻陈仓，魏将郝昭率军死守二十多天，蜀军粮草将尽，而魏将曹真又率兵来援，诸葛亮只好无功而返。而在随后的公元229年、231年，诸葛亮又分别进行了北伐，虽然取得了一些局部战斗的胜利，但是始终未能与魏军主力决战，而且，因为粮草运输的问题，都是无功而返。
公元234年春，诸葛亮发动了第五次北伐，也是最后一次北伐。为了此次北伐，诸葛亮作了三年的准备，他设计了流马来运输粮草，并且和孙权约好同时伐魏。诸葛亮率领十万大军，从斜谷出兵，在五丈原(今陕西郿县西南)，与魏将司马懿在渭水相对峙。为了进行长期作战，诸葛亮决定分兵屯田，使屯田兵与渭水沿岸居民杂居，一起农耕。
而司马懿则采取了坚壁拒守的对策，不出战，两军在五丈原相持一百多天。诸葛亮不断向司马懿挑战，但是司马懿就是不为所动。诸葛亮命人送给司马懿一套女人的衣服，嘲笑他懦弱，试图激怒司马懿出战，但司马懿竟含笑接受，仍不为诸葛亮所动。而此时传来消息，与诸葛亮同时出兵的孙权兵败而退回江南，诸葛亮就不由担心魏国的援军会不会到来。到了这年八月，诸葛亮积劳成疾，病逝于五丈原，时年五十四岁。
诸葛亮死后，大将姜维和杨仪按照诸葛亮生前部署，撤退到汉中。尽管司马懿得到蜀军撤退的消息，但仍不敢追击。所以当时就有了“死诸葛吓走生仲达(司马懿的号)”之说。后来，唐代诗人杜甫在评价诸葛亮时写道：“出师未捷身先死，常使英雄泪满巾。”也反映了后人对诸葛亮北伐失败的惋惜。
蜀汉大军回到成都后，刘禅为了表彰诸葛亮生前的品德和功绩，封赐诸葛亮谥号忠武侯，并将他安葬于汉中定军山(今陕西勉县南)。
不以成败论英雄。尽管诸葛亮没有完成统一大业，但是他作为一代名相，在三国时期进行的纵横捭阖的军事策略和治理蜀国取得的业绩，使他在我国人民的心目中成了智慧的化身。
