目前新的基础研究和临床应用研究热点是靶向治疗。美国东部肿瘤协作组（ECOG）的4599研究，将靶向抗体药物贝伐单抗（avastin）和紫杉醇/卡铂方案联用，产生了肺癌治疗史上第一个分子靶向抗体和传统的细胞毒化疗药物联用的治疗方案。患者以随机方式接受以铂为基础的化疗——紫杉醇和卡铂，有的人同时使用贝伐单抗，有的人则不使用。患者对于在化疗之外加上贝伐单抗表现了很好的耐受性。ECOG4599是第一项证明分子靶向药物与化疗药物联合在肺癌治疗中有效的大型III期临床研究，也是抗血管生成药物在肺癌治疗中与化疗合作成功的第一个范例。研究始于2001年7月，2004年4月入组完毕。共有878例患者入组，其中444例患者接受PC方案（紫杉醇200mg/m2/卡铂AUC＝6，第一天），434例接受PCA方案（PC+贝伐单抗15mg/kg，第一天，6周期后继续使用贝伐单抗直到疾病进展或不能耐受）。结果显示，PCA组和PC组的有效率分别为27%对10%（P＜0.0001），两组中位生存期分别为12.5个月对10.2个月，由于加用了贝伐单抗而使生存期提高了2.3个月（P＝0.007）。就生存期而言，这是当代（第3代）化疗方案在晚期肺癌治疗中所取得的最好成绩，同时也是分子靶向治疗中的抗血管生成药物与化疗结合的结果。两组中位无进展生存期分别为6.4个月对4.5个月（P＜0.0001），有效率分别为27.2%对10.0%（P＜0.0001）。
亚组分析显示，接受贝伐单抗治疗的男性，其生存疗效要好于女性，研究者Sandler认为，ECOG4599是过去10年来第一项在未治疗过的转移性NSCLC患者中显示有生存优势的临床随机对照研究，也是第一个显示靶向药物和化疗联合能提高NSCLC疗效的随机试验。因此，PCA方案被ECOG 建议为非鳞NSCLC的新的标准治疗方案。
以上研究奠定了抗血管生成方向在肺癌治疗中的正确性和有效性。在此基础上，如果患者已多次化疗无效或由于各种原因不适宜化疗，是否有多靶点同时阻断的生物治疗可以一试呢？如联合阻断VEGF和表皮生长因子受体（EGFR）。Herbst 等在一项II期研究中对40例非鳞癌性NSCLC患者进行了尝试，其中55%的患者都接受三线或以上治疗，95%为白种人，77.5%为吸烟者，52.5%为男性。在这样一个各种因素都不太有利的群体，研究者发现，联合使用贝伐单抗和埃罗替尼（tarceva）可以取得20%的有效率和65%的稳定率，患者中位生存期为12.6个月，1年生存率为54.2%，中位无进展生存期为7个月。这些在其他二线治疗中看不到的好成绩，给了大家极大鼓舞。
（9）新辅助化疗在具体应用中的多种选择：如新辅助化疗的化疗方案、剂量的组合、化疗周期的选择、是否采用同步放化疗（concurrent）等等。采用何种方法可获得最佳效果，目前尚无定论，仍是有待进一步研究的课题。据国外14家医院对680例，III期NSCLC采用以DDP为主的MVP方案进行新辅助治疗研究显示：化疗缓解率为40%—69%，手术率为15%—90%，全部切除率为29%—53%，中位生存率为29%。美国SloanKetteringCancerCenter对136例III期NSCLC应用MVP方案化疗2—3周期，以后手术，77%（105/136）获缓解，在化疗缓解的105患者中78%可获得手术完全切除，这部分病人术后病理有21%获组织学完全缓解（HCR）。病理组织学完全缓解的患者5年生存率达61%，其他几家报道也得出同样的结论。IIIa期采用术前放疗虽可改善切除率，但对提高生存率的作用并不明显，多数研究显示，化疗加放疗（主要指同步放化疗）能够提高局部缓解率、提高手术完全切除率，但对病人长期生存率与单纯术前化疗多数报道并无明显差距，而术前化疗+放疗可致手术后并发症发生率增加。
（10）NSCLC新辅助化疗的个体化问题：通过检测肺癌组织标本中的某些基因突变，可以预测肺癌对某些化疗药物的敏感性。通过定量PCR（聚合酶链反应）分析肺癌石蜡包埋组织切片中交叉补偿基因（ERCC1）、β微管蛋白的表达，发现ERCC1mRNA高表达者，抵抗铂类化疗，生存率低于低表达者。β微管蛋白高表达则对紫杉醇的敏感性下降，β微管蛋白的水平影响了用紫杉醇或卡铂方案的疾病进展时间。一个名为“基因型国际肺癌实验”（genotypic internationallungtrial，GILT）很有意思地设计了根据ERCC1和β微管蛋白的表达，来选择化疗方案的临床随机对照研究：将晚期NSCLC随机分为两组，对照组为多烯紫杉醇+顺铂组，研究组根据情况细分为4组，如果ERCC1和β微管蛋白均呈阳性的，选择吉西他滨+伊立替康方案；如果两者均呈阴性的，选择多烯紫杉醇+顺铂方案；如果ERCC1阳性而β微管蛋白阴性，选择多烯紫杉醇+吉西他滨；如果ERCC1阴性而β微管蛋白阳性，选择吉西他滨+顺铂。这一实验尚未完全完成，其结果将告诉我们NSCLC个体化化疗分子预测的可行性，也将为术前或术后辅助化疗的方案选择提供强有力的证据。Rosell进行了针对ERCC1基因表达的个体化治疗的一项研究，他采用非铂方案与含铂方案做对比，晚期肺癌患者根据其肿瘤组织表达ERCC1mRNA的情况选择接受不同的化疗方案，低表达者选用含铂的多西他赛/顺铂方案，高表达者选用非铂的多西他赛/吉西他滨方案，对照组不论其ERCC1mRNA的表达情况均使用常规含铂多西他赛/顺铂方案。结果显示，含多西他赛/顺铂的方案对ERCC1mRNA低表达肺癌患者的有效率达56.6%，效果最好，非铂的多西他赛/吉西他滨方案治疗ERCC1mRNA高表达的NSCLC，有效率为37.7%，对照组为40.4%，ERCC1mRNA低表达组与其他两组相比，差异有统计学意义（P＝0.02）。这一实验结果明确告诉我们，肿瘤组织的ERCC1mRNA水平可用于预测含铂两药方案对NSCLC的疗效。总之，虽然NSCLC的治疗遭遇空前困难，处于停滞不前的状况，但分子靶向药物的问世，根据不同基因表型的个体化治疗的进展等，给我们带来了新的希望，为我们指明了前进的方向。相信不久的将来，随着对人类基因组学中功能性基因组和支配肺癌的基因组的深入了解，结合高新技术如高通量药物筛选等手段的有效运用，NSCLC的治疗必将跨入一个全新时代。
（11）III期NSCLC目前如何进行新辅助化疗：III期肺癌包括一组病变非常复杂的病人，手术效果不佳，有些为不可手术的病人，对该组病人的治疗近年来有新的认识。
对局部晚期或有同侧纵隔或隆突下淋巴结有转移的IIIa期可手术病人，尽管能够采用手术治疗，但手术很难完全切除干净，对延长病人生存期效果较差，故目前有学者主张采取手术前治疗，包括术前给予化疗（新辅助化疗），达到控制和缩小局部病灶、提高手术切除率和生存率的目的。1981年，SkarinFrei 及其同事首次报道了III期潜在可手术病人术前化疗的可行性及初步效果，为III期NSCLC多学科治疗开创了新途径。
对不可手术的IIIa及部分IIIb期NSCLC采用新辅助化疗是近些年来肺癌治疗的最新进展，并逐渐被临床医师所接受。国外近年来的研究结果证实，III期NSCLC的新辅助化疗能够降低肿瘤分期、提高手术完全切除率，尤其是化疗有效病员的手术完全切除率有明显提高。据Rosell对60例（1994年）的随机对照研究也证实手术组中位生存期为8个月，而新辅助化疗组为26个月。上述研究（近期及长期生存率）结果提示新辅助化疗对控制III期NSCLC的局部复发及远处转移均可能起到有益的帮助。
附：复旦大学附属中山医院肺癌的外科治疗指南
一、肺癌的国际分期：1997年国际抗癌联盟和美国癌症联合会共同提出了修订的肺癌国际分期，简称肺癌的97分期。97分期中TNM的规定：
1.T分期
Tx：原发肿瘤不能评价，或痰、支气管冲洗液找到癌细胞但影像学或支气管镜没有可视肿瘤。
T0：没有原发肿瘤的证据。
Tis：原位癌。
T1：肿瘤最大径≤3cm，周围为肺或脏层胸膜所包绕，镜下肿瘤没有累及叶支气管以上（即没有累及主支气管）。
T2：肿瘤大小或范围符合以下任何一点——肿瘤最大径＞3cm；累及主支气管，但距隆突≥2cm；累及脏层胸膜；扩展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎，但不累及全肺。
T3：任何大小的肿瘤已直接侵犯了下述结构之一者——胸壁（包括上沟瘤）、膈肌、纵隔胸膜、心包，肿瘤位于距隆突2cm以内的主支气管但尚未累及隆突；全肺的肺不张或阻塞性炎症。
T4：任何大小的肿瘤已直接侵犯了下述结构之一者——纵隔、心脏、大血管、气管、椎体、隆突，恶性胸水或恶性心包积液；原发肿瘤同一叶内出现单个或多个的卫星结节。
2.N分期
Nx：区域淋巴结不能评价。
N0：没有区域淋巴结转移。
N1：转移至同侧支气管周围淋巴结和（或）同侧肺门淋巴结，和原发肿瘤直接侵及肺内淋巴结。
N2：转移至同侧纵隔和（或）隆突下淋巴结。
N3：转移至对侧纵隔、对侧肺门淋巴结，同侧或对侧斜角肌或锁骨上淋巴结。
3.M 分期
Mx：远处转移不能评价。
M0：没有远处转移。
M1：有远处转移。
97分期根据纵隔的解剖特点和淋巴引流的模式，修订了原来区域淋巴结的规定，现介绍如下：（1）—（4）站淋巴结为上纵隔淋巴结，（7）—（9）站称为下纵隔淋巴结。
（1）最高纵隔淋巴结位于头臂（左无名）静脉上缘水平线以上的淋巴结，该水平线指的是静脉升向左侧穿过气管前方中线处。
（2）上气管旁淋巴结位于主动脉弓上缘切线的水平线和第1组淋巴结下缘线之间的淋巴结。
（3）血管前和气管后淋巴结也可称此为3A和3P组，位于中线的淋巴结列为同侧淋巴结。
（4）下气管旁淋巴结位于气管中线一侧、主动脉弓上缘切线的水平线和上叶支气管上缘处，穿过主支气管的延长线之间又包含在纵隔胸膜内的淋巴结。在右侧包括了奇静脉上缘为界，把下气管旁淋巴结分为4S（上）4I（下）两个亚组5、6站称为主动脉淋巴结。
（5）主动脉弓下淋巴结（主动脉肺动脉窗）位于动脉韧带和左肺动脉第一分支间，且包含在纵隔胸膜内的淋巴结。
（6）主动脉旁淋巴结（升主动脉或膈神经）位于升主动脉和主动脉弓或无名动脉前方、一侧，且又在主动脉弓上缘切线水平线以下的淋巴结。
（7）隆突下淋巴结位于隆突下但不包括位于肺内动脉或支气管周围的淋巴结。
（8）食管旁淋巴结（低于隆突）位于中线一侧附于食管壁的淋巴结，隆突下淋巴结除外。
（9）肺韧带淋巴结位于肺韧带以内，包括下肺静脉后壁和低位的淋巴结。
N1淋巴结，所有的N1淋巴结均位于纵隔胸膜反折远侧脏层胸膜内。
（10）肺门淋巴结位于纵隔胸膜反折远侧最接近肺叶的淋巴结，右侧包括附着于中间支气管的淋巴结。影像学上，肺门阴影可由肺门和叶间淋巴结共同形成。
（11）叶间淋巴结位于两叶之间的淋巴结。
（12）叶淋巴结附着于叶支气管远侧的淋巴结。
（13）段淋巴结附着于段支气管的淋巴结。
（14）亚段淋巴结亚段支气管周围的淋巴结。
二、非小细胞肺癌的外科治疗1.I、II期的非小细胞肺癌的外科治疗根据因全身情况或不愿手术患者的放疗情况，I、II期 非小细胞肺癌患者行单一化疗的5年生存率为6%—42%，远低于手术的5年生存率40%—85%，因此目前认为若无全身重要脏器的禁忌，外科切除是治疗I期和II期非小细胞肺癌的首选措施。
对大部分I、II期非小细胞肺癌患者肺叶切除即可达到根治的目的，是最常用的手术模式。对于肿瘤累及近段支气管及肺动脉的患者需行袖式肺叶切除术或全肺切除术。局限性肺切除（楔型肿块切除和肺段切除）较肺叶切除的局部复发率高3倍左右，而且两组间手术死亡率、并发症发生率和术后肺功能情况基本相同，肺叶切除的长期生存率较局限性切除高，因此目前认为仅年老、心肺功能不能耐受肺叶切除术的T1N0M0患者适合行局限性的肺切除术。
目前对于纵隔淋巴结的处理有两种观点，一主张行纵隔淋巴结采样术（mediastinalymphnodesampling）；另一主张行纵隔淋巴结系统切除术（systemic mediastinallymphadenectomy）。目前对于应采用哪种方式尚有争论，国外有实验分析了纵隔淋巴结采样术组和纵隔淋巴结系统切除术组，认为两组在肺癌患者总的生存率方面无明显的影响。但结果趋向于提高N1或单组N2转移患者的长期生存率，延长无病生存期和减少局部复发率，因此提倡纵隔淋巴结系统切除术，但也有研究认为，在I、II期患者中行纵隔淋巴结系统切除术和纵隔镜检查+纵隔淋巴结采样术，两者在生存期、局部复发率或分期的准确性上无差别。因此需要进一步的研究来确定纵隔淋巴结处理的规范。由于条件限制，国内尚无法普遍开展纵隔镜检查，同时纵隔淋巴结系统切除术在操作上的难度也不大，因此我们认为对I、II期的患者应行纵隔淋巴结的系统切除术，以达到根治和准确分期的目的。
总之，对于I、II期的NSCLC患者首选手术治疗，以肺叶切除加肺门纵隔淋巴结清扫为标准术式。因各种原因不能或不愿手术的病例，应考虑给予放疗，患者根治术后不推荐行放疗，I期患者是否需要术后化疗尚无定论，II期患者目前观点倾向于术后化疗。
2.IIIa期患者的外科治疗
IIIa期患者包括肿瘤侵犯胸壁、膈肌、纵隔胸膜、心包或距隆突2cm内的T3期病变和同侧纵隔淋巴结转移的N2期患者。
