第十九章 内分泌失调所致不育 (1)
【概述】
按照世界卫生组织男性不育症的诊断分类标准，当不育患者可能存在雄激素缺乏征象，而血清FSH正常，T降低或PRL初检及复查均增高时，便可以认为是内分泌性不育。
男性的生殖过程依赖正常反应的下丘脑、垂体、睾丸和附属腺体的存在，并受促性腺激素释放激素、促性腺激素、睾酮等激素的协同调控。下丘脑-垂体-睾丸轴组成闭合性负反馈调节机制，是维持正常生殖功能的重要调节机制，任何环节发生障碍，都成为男性不育症的原因。其他一些内分泌腺轴，如肾上腺和甲状腺等也可通过改变下丘脑-垂体-睾丸轴的功能而引起不育。
在《内经》中，不但阐述了男子的生理特点及第二性征、外生殖器，还记载了各种男性病，其中“天宦”是因先天所不足，“其冲任不盛，宗筋不成，有气无血……”（见《灵枢·五音五味篇》）。巢元方《诸病源候论》提出虚老亏损，“精清如水”可致不育。这是对精液清冷症，精子量少而致不育的最早记载。唐代名医孙思邈在《千金要方》记载了治少精等病方29首。曰：“虚劳少精”：鹿角末白蜜和为丸，如核子，每服十丸，三十日大效；又方，浆水煮蒺藜子令熟，取汁洗阴二十日。到了明清，对男性病的认识，治疗方面有了一个较大的发展。
【病因与发病机制】
(一)病因
下丘脑-垂体-睾丸轴中任何一个环节发生障碍，均可导致不育，而肾上腺和甲状腺等也可通过改变下丘脑-垂体-睾丸轴的功能引起不育。
1.下丘脑-垂体疾病
(1)先天性下丘脑-垂体疾病：有选择性LH缺陷症（生育无睾综合征），性幼稚-肌张力低下综合征，性幼稚-多指畸形综合征，卡尔曼综合征等。
(2)后天性下丘脑-垂体损害：下丘脑-垂体的某些后天性病变，如肿瘤、炎症、创伤、放射损伤、系统性疾病以及药物等均可影响下丘脑-垂体的功能而导致不育。如肥胖型生殖无能综合征、垂体肿瘤等。
2.睾丸疾病
(1)先天性疾病：有肌强直性营养不良、努南综合征（男性Turner综合征）、XXY综合征、单纯支持细胞综合征、克兰费尔特综合征、46，XX男性综合征、睾丸间质细胞发育不良和不发育、隐睾、无睾症等。
(2)后天性睾丸异常：睾丸的某些后天性异常，如炎症、创伤、放射损伤、系统性疾病以及药物等均可影响睾丸功能障碍，而导致不育。如急性腮腺炎累及双侧睾丸，可导致睾丸萎缩和不育；淋病、麻风病和麻疹等波及睾丸，而引起不育。尿毒症，慢性肝脏疾病，药物干扰睾丸功能，放射损伤睾丸，睾丸创伤或扭转均可能影响生殖功能。
3.雄激素合成异常 先天性雄激素合成酶缺陷，或长期应用抑制睾酮合成的药物如糖皮质激素、乙醇、螺内酯（安体舒通）、抗真菌药酮康唑可引起雄激素合成异常导致不育。
4.雄激素作用异常 可引起几种男性表型畸形。在这些畸形中，睾酮合成及苗勒管退化正常，但由于靶细胞对雄激素作用抵抗，以至于男性发育有不同程度的障碍。如5α-还原酶缺乏、雄激素受体异常。
5.其他内分泌疾病 高催乳素血症、甲状腺疾病、肾上腺疾病、糖尿病可影响下丘脑-垂体-睾丸轴功能，影响精液质量。
（二）发病机制
睾丸间质细胞分泌睾酮降低，血浆睾酮水平低下，引起睾丸内分泌功能低下，临床表现可见少精甚至无精子症而不育。FSH对睾丸精曲小管的生精过程的始动以及对精子生成（变态）有重要作用，而维持精子发生依赖睾丸间质细胞分泌的睾酮，垂体分泌的LH作用于睾丸的间质细胞刺激睾酮的合成，LH也刺激间质细胞的蛋白质合成，这些蛋白质对甾体激素合成的维持可能是必需的，LH则间接通过睾酮的作用而刺激睾丸的生精过程，睾丸精曲小管内的支持细胞有睾酮受体，因此睾酮可能通过支持细胞而促进精子发生。
下丘脑分泌GnRH的调节垂体分泌FSH和LH，而睾丸产生男性激素——睾酮对其有反馈调节作用。在青春期前或前期，睾丸能始动、维持及再发动生精过程。在垂体分泌促性腺激素（FSH、LH）低下的男子，给以FSH、LH治疗可恢复睾丸的精子发生。如果LH分泌缺乏的程度比FSH严重，睾丸精原细胞的成熟过程可以正常，而睾酮的分泌可以少到近乎没有，单独用睾酮治疗虽可维持生精过程，但只能处于一个低水平。
如果在青春期前就有睾丸分泌睾酮功能低下，则影响到青春期发育，男性女性化。睾丸的精子发生受到丘脑-垂体-性腺轴的调节，同时，在睾丸微环境中，间质细胞、支持细胞和生精细胞之间还存在旁分泌和（或）生长因子等体液因子的相互调节作用。所以，任何疾病或因素损伤了丘脑-垂体-性腺轴和（或）睾酮的微环境都会引起睾丸功能损害。
【中医病因病机】
中医认为本病与下列因素有关：
1.命门火衰 先天禀赋不足，肾气失充；或某些先天发育异常，可导致生殖功能低下。色欲过度，房事不节，或禀赋薄弱，久病不愈，可致肾气虚弱，肾阳不足，命门火衰，导致精液清冷，精子稀少。
2.肾阴亏虚 久病伤肾，或房事不节，戕伤阴精。肾阴亏虚，虚火内生，灼伤肾精，则精少、精稠不化、死精过多。
3.寒凝精道 感受寒湿，凝阻精道，使精气不能外溢，导致无精子症发生。
4.脾虚精亏 脾胃虚弱，或饮食不节，或久病大病未复，营养障碍而致气血两亏，肾精生化无源，可致精子稀少，活动力差。
【临床表现】
（一）丘脑-垂体疾病
1.先天性下丘脑-垂体疾病
(1)选择性LH缺陷症：男性乳房发育，但睾丸大小正常，精子数量少或正常，可有正常生育能力。
(2)性幼稚-肌张力低下综合征：性腺和性器官发育不全，阴茎短小，常有一侧或双侧隐睾，第二性征出现晚或缺如，多数患者不能生育。自幼肌张力低，肥胖，智力低下，可合并斜视，颌小畸形，齿缺如，手指畸形等。尿中性激素和促性腺激素偏低。
(3)性幼稚-多指畸形综合征：肥胖，智力低下，性器官发育不全，色素性视网膜炎，多指畸形。青春期不出现第二性征，睾丸小或下降不全。还可有头颅畸形，矮小畸形，颜面瘫痪，白内障和幼年型青光眼等。尿17-类固醇低于正常及促性腺激素降低。睾丸活检见精曲小管无发育不良，但无成熟精子。
(4)卡尔曼综合征：第二性征发育不良，阴毛及腋毛分布稀疏或女性分布，皮肤细腻，可呈女性体型；性腺和性器官发育障碍，阴茎小，睾丸小，或同时合并隐睾，无精子；促性腺激素及睾酮降低；嗅觉完全或不完全丧失；可合并其他畸形，如唇裂，腭裂，色盲等。有明显的家族性，身材相对较高，智力一般正常。
2.后天性下丘脑-垂体损害 肥胖型生殖无能综合征表现为生殖器发育不全，阴茎和睾丸均较小，可有一侧或两侧隐睾。第二性征发育障碍，如青春期前发病第二性征缺如；青春期发病第二性征出现迟缓，胡须、腋毛、阴毛缺如、皮肤细腻、声音尖细、乳房增大等；成人期发病者，性欲低下，已成熟的外生殖器可萎缩，精液少，射精快等。肥胖，以乳房、耻区、外生殖器附近尤为明显。可有头痛、恶心等颅内压增高症状。实验室检查促性腺激素及性激素水平降低，精子量少、无成熟精子。X线检查可发现颅内病变。
肿瘤、炎症、创伤、放射损伤、系统性疾病以及药物等影响下丘脑-垂体的功能并导致不育，可有相应的病症表现。
（二）睾丸疾病
1.先天性疾病
(1)肌强直性营养不良：患者为正常男性化，青春期后出现睾丸功能衰竭，不能生育。可有肌强直、额秃、晶体浑浊、睾丸小而软、精子减少、LH和FSH升高、T降低。
(2) Noonan综合征：除第二性征发育外，精神发育迟缓，面部异常，眼距宽，颈蹼，桶状胸，肘外翻，身材矮小，可并发先天性心脏病，泌尿系畸形和隐睾。睾丸小，生精功能障碍，FSH和LH水平升高，T降低。
(3)XYY综合征：患者的性腺和第二性征与正常男性一样，生育能力有很大变化，部分患者无生育力，有生育力者，其子女大多正常。身材高大，智力较差，脾气暴烈，易激动。可有结节囊性痤疮和骨骼畸形。
(4)单纯支持细胞综合征：青春期仍呈正常男性发育，第二性征发育也正常。阴茎可出现勃起。睾丸体积稍小，质地正常。血浆LH和T正常，FSH升高。精液中无精子。
(5)克兰费尔特综合征：身材高大，乳房发育，双侧睾丸小，而阴茎、阴囊发育尚正常。血浆FSH和LH增高，T低下。精液中精子缺乏，不育。
(6) 46，XX男性综合征：常有男性女乳征，阴茎大小正常或小，睾丸小而硬，常有精子缺乏。患者缺乏所有女性内生殖器，具有男性心理特征。血浆FSH和LH增高，雌二醇升高，T低下，智力障碍的发生率并不增高，尿道下裂的发生率增高。
(7)睾丸间质细胞发育不良和不发育：本病患者血LH水平明显升高，FSH水平正常，T水平很低。患者性功能低下，不育。
(8)隐睾：临床上的遗传内分泌综合征、男性假两性畸形常伴有隐睾的发生。
(9)无睾症：本症临床上有多种表现，从男性化完全不发生，或不同程度的外生殖器男性化不全，到正常男性但双侧无睾丸。
2.后天性睾丸异常 睾丸的某些后天性异常，如炎症、创伤、放射损伤、系统性疾病以及药物等均可影响睾丸功能障碍，而导致不育。
